DNA-mismatch-reparatie (MMR) is een geconserveerd moleculair
mechanisme dat de onjuiste basissubstituties corrigeert die
spontaan optreden tijdens DNA-replicatie. Methoden op basis
van polymerasekettingreactie (PCR) hebben aangetoond dat het
falen van MMR vaak leidt tot microsatellietinstabiliteit (MSI), een
aandoening waarbij korte, tandem-nucleotideherhalingen aan
het DNA worden toegevoegd. Wanneer het aantal herhalingen
gelijk is aan of groter is dan 30% van de onderzochte microsatelliet
loci, kan MSI verder worden getypeerd als MSI-High (MSI-H).
Defecten in de MMR-machine worden toegeschreven aan
mutaties in de MMR-eiwitten, in het algemeen MLH1, PMS2,
MSH2 en MSH6.
De eiwitten MLH1 en PMS2 werken normaal gesproken samen
in een heterodimeercomplex, evenals de eiwitten MSH2 en
MSH6. Wanneer MMR normaal functioneert, bindt het MSH6-/
MSH2-heterodimeer aan niet-overeenkomend DNA. Deze
binding leidt tot een conformatieverandering waardoor het MLH1/
PMS2-heterodimeer zich kan binden aan het DNA-gebonden
MSH6/MSH2-complex, hetgeen resulteert in excisieherstel van
het aangetaste DNA. Mutaties of gebreken in deze eiwitten
leiden tot frequente MSI en somatische mutatie als gevolg
van replicatiefouten. MMR-immunohistochemietests (IHC)
kunnen zinvol zijn voor het identificeren van MMR-genen die
waarschijnlijk kiembaan- of somatische veranderingen bevatten.
Traditioneel wordt het behandelingsregime van kankerpatiënten
bepaald door het type maligniteit. Nieuwe immunotherapieën,
met name de therapieën die de cellulaire routes wijzigen waarbij
de geprogrammeerde dood-1 (PD-1) of de geprogrammeerde
dood-ligand-1 (PD-L1) eiwitten betrokken zijn, zorgen echter voor
een verandering in de behandelingsstrategieën van de artsen.
PD-1 is een remmende receptor die tot expressie komt op T-cellen
na T-celactivering en die aanwezig blijft in geval van chronische
stimulatie, zoals bij een chronische infectie of kanker. PD-L1-
expressie is waargenomen in immuuncellen en maligne cellen,
en afwijkende expressie van PD-L1 op tumorcellen (TC) is als
belemmerend beschreven voor antitumorimmuniteit, wat leidt tot
immuno-evasie. Daarom is de onderbreking van de PD-L1/PD-1-
route een aantrekkelijke strategie om een nieuwe impuls te geven
aan tumorspecifieke T-celimmuniteit.
MMR-eiwitten (MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6) worden overal tot
expressie gebracht in prolifererende normale en maligne cellen.
Veel algemeen voorkomende vormen van kanker zijn MMR-
deficiënt (dMMR) en vertonen MSI. Meerdere onderzoeken
hebben aangetoond dat MMR-deficiëntie correleert met een
hogere expressie van PD-1- of PD-L1-eiwitten. MMR-eiwitten
kunnen daarom nuttig zijn als voorspellende biomarkers voor
PD-1-gerichte therapie; met name een verlies van expressie van
een of meer MMR-eiwitten kan een verhoogde kans op respons
op een dergelijke therapie voorspellen. PD-1-remmers kunnen
nuttig zijn bij veel algemeen voorkomende vormen van kanker met
een hoge frequentie van MMR-deficiëntie en/of MSI-H, ongeacht
het oorsprongsweefsel van de kanker. Daarom zullen patiënten
die een PD-1-gerichte therapie overwegen, baat hebben bij een
aanvullende diagnostische assay om de patiëntenpopulatie met
MMR-deficiëntie te kunnen identificeren.
Endometriumcarcinoom (EC) is een van de meest voorkomende
gynaecologische maligniteiten.
12
Er worden vaak veel genetische
veranderingen aangetroffen, waaronder MSI.
12
Er is ook
gesuggereerd dat er bij het MSI EC sprake zou zijn van een
verhoogde expressie van PD-L1-eiwit in vergelijking met het
microsatellietstabiele (MSS) EC.
16
Hoewel de behandeling
van EC varieert afhankelijk van de gradatie, de histologie en
het stadium van de ziekte,
17
is de beoordeling van de MMR-
status van EC-tumoren nuttig voor de prognose en de bepaling
van de behandeling
12
. Daarom zullen patiënten die PD-1-
gerichte therapie overwegen, baat hebben bij een aanvullende
diagnostische assay om de MMR-status te identificeren.
Een verlies van expressie van een van de essentiële MMR-
eiwitten, waaronder MLH1, PMS2, MSH2 of MSH6, veroorzaakt
MMR-deficiëntie. Aanwezigheid van kleuring in alle vier de MMR-
eiwitmarkers in de tumor geeft aan dat de casus toereikend is voor
de VENTANA MMR IHC-status. Afwezigheid van kleuring in een
van de MMR-eiwitmarkers van het VENTANA MMR RxDx Panel
geeft aan dat een casus ontoereikend is voor de VENTANA MMR
IHC-status.
Inleiding
VENTANA MMR RxDx Panel voor endometriumcarcinoom 1